Комментарий Л.Б. Меклера к моему обзору
Здравствуйте Аркадий Ефимович!
Ваш обзор на тему о разработанной мною теории, а не гипотезе, как Вы пишете, полон, мягко говоря, неточностями.
Начну с названия. Ваш обзор называется : "Гипотеза о стереокомплементарности: 30 лет спустя". Вы пишите, что к этой мысли я пришел, изучая трансляцию вирусных белков. Это неверно.
Идею о том, что в основе биологической памяти - и иммунологической памяти, и памяти, реализуемой нервной системой, - а следовательно в основе биологического узнавания как такового (ибо память есть фиксация биологического узнавания) лежит явление специфического узнавания друг друга и связывания друг с другом боковых групп аминокислотных остатков (АО) биополипептидных цепей как таковых, я обосновал в статье "Механизм биологической памяти".( Mekler L. B. To the problem of biological memory. Biofizika, 1967, v. 12, No. 3, pp. 569-572 (in Russian), Mekler L. B. Mechanism of biological memory. Nature, 1967, v. 215, No. 5100, pp. 481-484). Чтобы убедиться в справедливости сказанного, достаточно взглянуть на рис. 1 каждой из этих статей.
Однако, тогда я еще не знал, какие именно аминокислотные остатки как таковые узнают друг друга. Но уже понимал, что речь идет не об узнавании аминокислотами друг друга как таковыми, а именно о специфическом узнавании и связывании друг с другом аминокислотных остатков биополипептидных цепей, что недвусмысленно подчеркивало важнейшую роль пептидной связи в процессе взаимного узнавания "дополняющих" друг друга данных двух аминокислотных остатков. Осталось немногое - установить, какие из 20 известных АО биополипептидных цепей узнают друг друга и связываются друг с другом специфически. Ответ на этот вопрос означал бы открытие языка биологии. В пользу существования этого языка для меня говорило открытие "пар Чаргаффа" - открытие, без которого невозможно было бы установление Уотсоном и Криком структуры двойной спирали ДНК.
Поиск ответа на этот вопрос - цель моей работы в данном направлении в последующие два года. Ответ был получен мной "случайно" (в результате везения), однако я всегда, еще со студенческих лет, был уверен, что везет только сильным. И стремился стать этим сильным единственным способом - накапливая знания. Ибо знание - сила, и понять мир можно только тогда, когда накапливаешь знания во всех без исключения областях естествознания. Этим я занимался со студенческих лет и занимаюсь и по сей день.
Одной из стадий этого процесса была разработка мной в данном контексте общей теории онкогенеза, ибо согласно данной теории - онкогенез - следствие нарушения процессов биологического узнавания на клеточно-тканево-органном уровне. Для достижения этой цели мне надо было использовать в одном из методов решения данной проблемы инактивированный ультрафиолетовым светом вирус Синдай согласно методу, разработанному англичанином Гаррисон, чтобы исключить возможность предполагаемого онкогенного действия не полностью инактивириванного вируса Синдай.
И тут-то я и открыл принцип узнавания биополипетидными цепями биополинуклеотидных цепей, который я назвал принципом перекрестной стерекомплементарности. Результаты этой работы я изложил в статье: Mekler L. B, Shlyankevich M. L., Shevlyagin V. I. Sendai Virus RNA as messenger RNA determining the synthesis of early virus specific proteins. Archiv fur die gesamte Virusforschung, 1970, v. 30, pp. 309-315.
Логическое рассмотрение взаимосвязи между двумя этими результатами привело к открытию языка биологии, изложенное в двух статьях, опубликованных с небольшим интервалом друг за другом по техническим причинам. Первая, которую Вы цитируете (Mekler L. B. Specific selective interaction between amino acid residues of polypeptide chains. Biofizika, 1969, v. 14, No. 4, pp. 581-584 (in Russian). Translated into English by Pergamon Press: Biophys. USSR (Engl. Transl.) 14, 613-617 (1969 ), и вторая , равно важная в этом плане, которую Вы почему-то обошли молчанием, название которой привожу для полной ясности (Mekler L. B. On the specific mutual interaction of amino acid residues of polypeptide chains and amino acid residues with anticodons. Oncology (Switzerland), 1973, v. 27, No. 30, pp. 286-288).
Еще раз обращаю Ваше внимание, что все время речь идет о ключевом участии в процессе биологического узнавания пептидной связи биополипептидов и о нуклеозидной связи биополинуклеотидов в процессах биологического узнавания - процессов, реализующихся только на уровне биополимеров, а не мономеров как таковых, образующих эти биополимеры.
На этой стадии работы я не рассматривал процессы формирования трехмерных биологических структур как таковых, ибо считал, что эта задача под силу только программисту, а не мне - физико-химику по образованию и биологу во второй моей специальности.
И опять мне "повезло". Мою эту работу обнаружила в библиотеке им. Ленина Р.Г.Идлис и вернула ее из более 10-тилетнего забвения, подобно тому как работу Грегора Менделя вернул из забвения критик де Фриза в конкуренции с ним за право открытия законов генетики.
Как только я взглянул на граф, с помощью которого Р.Г. Идлис визуализовала физико-химическую основу взаимного узнавания и связывания друг с другом мономеров, образующих биополимеры, для нас сразу стал ясен двухстадийный характер не только формирования трехмерных биологических микромашин, но и всей биомеханики их работы в целом. Обо всем этом детально рассказано в нашей совместной статье в журнале "Природа", 1993, № 5.
Ключевым обстоятельством, на котором мы все время акцентируем внимание читателей этой статьи, является именно это обстоятельство. Первую стадию, реализующуюся непосредственно по ходу биосинтеза биополипептидных цепей в живых клетках, я сейчас называю стадией возбуждения, а вторую - основной, по аналогии с любыми химическими реакциями, также идущими в две данные стадии.
В первой статье, опубликованной нами совместно (Mekler L.B., Idlis R.G. Modeling of three-dimensional molecules of biological polypeptides and nucleoproteins according to the general stereochemical genetic code which supposedly specifies both the amino acid residue-amino acid residue and amino acid residue-trinucleotide mutual recognition and binding. Biofizika, 1981, v. 26, No. 3 pp. 584-585. The article (p. 109, Fig. 15) was deposited by VINITI AN USSR (Baltijskaya street 14, Moscow, USSR). The registration number 1476-81, 3.04.1981 (in Russian), посвященной доказательству верности этого принципа, предсказано втемную по всем правилам - ab initio - строение трехмерной молекулы репрессора кро фага лямбда, находящейся в возбужденном состоянии.
Однако, поскольку все элементы вторичной структуры биополимера сохраняются при переходе его из возбужденного состояния (конформации) в основную (нативную), а изменяются лишь их длина и взаимное положение друг относительно друга элементов вторичной структуры данной трехмерной биологической микромашины, чем и выражается обратимый характер ее работы, и поскольку вероятность случайности полного тождества, построенной нами трехмерной молекулы этого репрессора, находящейся в возбужденном состоянии, с его молекулой, находящейся в основном состоянии, установленной благодаря РСА анализу кристалла этого репрессора американцами Андерсоном и др. через полгода, равна 10 в минус пятой, совершенно ясно, что уже на этой стадии, в первой публикации, была установлена совершенно точно верность этой теории. Несмотря на то, что тогда мы еще не знали, каким образом реализуется этот конформационный переход.
Ответ на этот вопрос я опять получил "случайно" в результате неуклонно следуемого мной по сей день правила: изучать любую попадающую мне литературу от корки до корки, а не только в рамках той статьи, ради чтения которой в мои руки попало данное издание.
Таким образом, мое внимание привлекла статья, в которой авторы излагали результаты экспериментов, цель которых была попытка обнаружить правила, согласно которым образуются бета-структуры биополипептидов. С этой целью эти авторы попарно смешивали друг с другом различные биогомополипептиды и к своему великому удивлению обнаружили, что бета-структуры сформировались только в одном единственном случае, том самом, при котором смешивали биогомополипептиды, относящиеся к одной компоненте связности графа открытого Р.Г.Идлис!
Поскольку речь шла о бета-структурах - компонентах биополипептдов, находящихся в основной нативной конформации, - нам стало ясно, что переход из возбужденной в основную конформацию определяется кодом, также содержащимся в данном графе, но более вырожденном. Мы назвали этот код - кодом Полинга-Кори (сокращенно П-К кодом), в честь Полинга и Кори, ибо именно эти авторы впервые теоретически предсказали, что нативные белки в основном построены из альфа-спиралей и бета-структур.
Обращаясь к статье, опубликованной в журнале "Природа",1993, № 5, в которой об этом многократно говорится детально, и, в частности, к фотографиям, помещенным на обложке этого журнала, на которых показаны модели трехмерных молекул одного из биополипептидов, находящихся соответственно в возбужденном и основном состоянии, становится совершенно ясно, сколь нелепо искать полную идентичность между молекулами,. находящимися в возбужденной и основной конформации соответственно. Или, что одно и то же, надеяться, что молекулы, находящиеся в основном состоянии, РСА которых - объекты анализа, предпринимаемые цитируемыми Вами критиками, построены из А-А связей.
Между тем, во всех без исключения разделах Вашего обзора, посвященного данной проблеме, Вы совершаете именно это действие и потом удивляетесь, почему Вы статистически значимо обнаруживаете А-А пары лишь в одном единственном случае, в качестве, с Вашей точки зрения, ничего не значащего курьеза. А между тем именно там, и только там, где А-А пары реминисцентно должны находиться согласно данной теории А-А « П-К конформационного перехода - основы всей биомеханики - они действительно статистически значимо обнаруживаются.
Почему? Потому, что А-А « П-К обратимый конформационный переход сводится к колебаниям соответствующих структур данной трехмерной молекулы вокруг соответствующих инвариантных точек, локализованных в областях реверсивных поворотов. А инвариантными эти точки являются именно потому, что в их областях П-К код использует только те П-К пары, которые одновременно являются и А-А парами. Не следует забывать, что в молекулах, находящихся в возбужденной конформации, боковые группы этих аминокислотных остатков направлены внутрь к остову полипептидной цепи, образуя водородные связи с их карбонильными группами. А при переходе в П-К конформацию совершают обратимый поворот на 180 градусов, обращая полярные радикалы своих боковых групп наружу в положение, характерное для нативных трехмерных молекул белков.
Именно теперь боковые группы этих аминокислотных остатков образуют с остальными боковыми группами аминокислотных остатков альфа-спиралей и/или бета-структур, узнаваемыми ими согласно П-К коду, плотную сетку - защитную рубашку, защищающую водородные связи альфа-спиралей и бета-структур от пытающихся их атаковать и разрушить молекул воды растворителя. Ибо энергия водородных связей, образуемых друг с другом HO-группами, больше энергии, образуемой водородными связями между HO- группами и HN-группами, компонентами пептидных связей биополипептидной цепи.
Если Вы с этих позиций рассмотрите все содержание Вашего обзора - а для этого необходимо строчка за строчкой, абзац за абзацем, страница за страницей прочитать нашу статью в "Природе" 1993, № 5, - тогда, я надеюсь, Вы откажетесь от Вашего безапеляционного утверждения, согласно которому "Итоги конкурса свидетельствуют, что Меклер и Идлис не обладают (или, по крайней мере, не обладали в 1994 г.) алгоритмом, позволяющим безошибочно предсказывать структуру белка по первичной последовательности".
Как же согласовать это Ваше утверждение с результатами стопроцентно безошибочного построения семнадцати биополимеров на конкурсе в Москве (1992 г.) и безошибочного построения мной не только модели трехмерной молекулы RTP - 129 мономеров , но и вне программы конкурса - его димера, засвидетельствованного в отзыве д-ра Дирка Бусьера, автора РСА анализа этого белка, которому я параллельно и одновременно направил эти модели с направленными такими же моделями на конкурс д-ру Моулту (копию отзыва Д.Бусьера прилагаю).
Л.Б.Меклер
15.03.03
Титульный лист | Физико-химическая биология | Меклер
