Меклер Л.Б., Идлис Р.Г.
Москва 1981
Анализ результатов двадцатилетних исследований, направленных на разработку методов построения моделей трехмерных биологических полипептидов [1–17] и нуклеопротеидов [21–25], исходя из их первичной структуры, демонстрирует, что, несмотря на то, что для разработки этой проблемы предложены самые различные экспериментальные и теоретические подходы [1–23], к решению этой задачи не удалось даже приблизиться [26]. Так, конкурсная проверка степени предсказательной способности ряда этих теорий применительно к построению даже локальных участков трехмерных молекул таких белков, как аденилаткиназа и лизоцим, кодируемый фагом Т4, показала, что степень достоверности предсказаний не превышает 50–70% [1], не говоря уже о достижении конечной цели – построении однозначной модели трехмерной молекулы хотя бы одного какого-либо закристаллизованного белка [1–19]. Ибо хорошо известно, что строение трехмерной молекулы белка–компонента кристалла, как свидетельствуют результаты рентгеноструктурного анализа, всегда однозначно [20].
Сказанным, однако, не исчерпывается причина возникшего тупика. Действительно, совершенно очевидно, что конечной целью такого рода работы является построение трехмерных молекул динамических, а не статических, и есть основания считать, что результаты, получаемые при помощи рентгеноструктурного анализа, в принципе не позволяют достичь данной цели. Хотя в литературе широко утвердилось мнение о практической идентичности пространственной конфигурации молекул белков в кристаллах и в растворах [116], результаты [44, 117], полученные за последние годы при сравнении конформации белков в кристалле и в растворе, детально обсуждаемые ниже, свидетельствует против его справедливости. Тем не менее, модели белков, построенные по данным рентгеноструктурного анализа, продолжают оставаться эталоном, удовлетворение которому является конечной целью предсказания трехмерной структуры белков. Можно полагать, что такого рода парадоксальная ситуация является следствием отсутствия альтернативного подхода.
Цель данной статьи состоит в том, чтобы дать альтернативу – сформулировать принципы и подходы, на основе которых можно показать, что модели трехмерных динамических молекул биологических полипептидов и нуклеопротеидов, синтезирующихся в клетке, так же, как и биологических полинуклеотидов, следует строить по принципу линейного узнавания согласно коду, выводимому из известного генетического кода, следующих трех принципов:1) принципа линейности узнавания друг другом элементарных блоков биологических, полимеров: нуклеотидных (тринуклеотидных) остатков, аминокислотных остатков и, вероятно, углеводных остатков [21–32];
2) принципа перекрестной стереокомплементарности [33–34];
3) справедливости принципа перекрестной стереокомплементарности на уровне узнавания аминокислотными остатками соответствующих тринуклеотидов [З5]
и результатов экспериментов, наводящих на мысль, что антигенный детерминант специфически связывается с полинуклеотидом (олигонуклеотидом), кодирующим активный центр антитела, специфичного по отношению к данному антигенному детерминанту [62–68, 84].
Общий код, выведенный на основе этих принципов и экспериментов, был опубликован 12 лет тому назад [34]. Ниже мы кратко опишем эти принципы и свойства кода в той мере, в какой это необходимо для понимания дальнейшего изложения. Вывод данного кода и его свойства детально описаны в статьях [34–38]. Метод построения моделей трехмерных молекул биологических полипептидов и нуклеопротеидов согласно данному коду и его техника были разработаны в процессе анализа строения трехмерных молекул и построения моделей миоглобина кашалота, лизоцима белка куриного яйца, проинсулина и инсулина свиньи, панкреатической рибонуклеазы крупного рогатого скота и репрессора cro фага l и его комплекса с регуляторным участком репрессора с1. В данной статье мы детально описываем процесс построения модели репрессора cro и его комплекса с регуляторным участком репрессора c1, и, за недостатком места, более конспективно – лизоцима. Детально построение и анализ моделей остальных упомянутых белков будут рассмотрены в последующих статьях. Полученные модели соответствуют данным о функциональной активности молекул этих белков и адекватны их моделям, построенным по данным рентгеноструктурного анализа: доменная структура и общий ход цепи те же, что и в трехмерных моделях, построенных по данным рентгеноструктурного анализа, однако строение самих доменов в той или иной степени отличается от строения соответствующих участков рентгеноструктурных моделей. Мы полагаем, что эти отличия могут быть связаны с перестройкой молекул в процессе кристаллизации белка. Анализ построенных моделей позволяет по-новому взглянуть на ряд нерешенных вопросов биосинтеза белков, связи между архитектурой молекул белков и их функциональной активностью, механизмов ферментативного катализа и гормональной активности, природы антигенности белков, а также механизмов регуляции работы генов. Эти вопросы также будут рассмотрены самостоятельно.
Титульный лист | Физико-химическая биология | Меклер
